Alteración de la secuencia normal de un gen, cuyo significado no está claro hasta realizar un estudio adicional del genotipo y de su correspondiente fenotipo en una población suficientemente amplia; la secuenciación completa de un gen permite identificar generalmente numerosas (a veces cientos) variantes alélicas de un gen determinado.

Ejemplos de variantes alélicas:

· Variante alélica normal: Cambio (mutación) que no interfiere en la función normal del gen y está asociado con un fenotipo normal; se conoce también como polimorfismo benigno. Nota: En GeneReviews, la composición del gen con función normal se describe generalmente bajo este epígrafe en el texto, lo que implica que los alelos salvajes y los polimorfismos benignos se incluyan en la misma categoría; sin embargo, el término “variante” implica técnicamente un cambio con respecto al tipo salvaje.

· Variante alélica patológica: Cambio (mutación) que altera la función normal del gen y da lugar a un fenotipo anormal; se conoce también como mutación patológica.

· Variante alélica de significado desconocido: Cambio (mutación) cuyo resultado es un fenotipo desconocido. Nota: Las variantes alélicas de significado desconocido deben ser estudiadas en poblaciones amplias, para determinar si se pueden clasificar definitivamente como variantes alélicas normales o patológicas.

Es probable que la secuenciación completa de cualquier gen revele numerosas variantes alélicas. Consideremos los ejemplos siguientes:

· Gen CFTR asociado a fibrosis quística: Se han documentado más de 2000 variantes alélicas con más de 900 mutaciones patológicas conocidas.

· Gen PAH asociado a fenilcetonuria: Se han documentado más de 3000 variantes alélicas con más de 400 mutaciones patológicas conocidas.

· Gen BRCA1 asociado a cáncer de mama y de ovario: Se han documentado más de 600 variantes alélicas de las cuales aproximadamente un tercio son de significado clínico desconocido.