El síndrome X frágil constituye la primera causa de discapacidad intelectual hereditaria. Es una de las alteraciones más frecuentes aunque no siempre bien conocida, lo que provoca que un porcentaje importante de afectados esté sin diagnosticar. Ahora, un grupo de investigadores de la Universidad de California, han anunciado importantes progresos en el desarrollo de un test de secuenciación directa capaz de evaluar el estado de metilación en el gen FMR1 asociado al síndrome X frágil.

Durante un taller patrocinado por Roche y llevado a cabo en la reunión anual del Colegio Americano de Genética Médica y Genómica, Paul Hagerman, profesor de bioquímica y medicina molecular en la Universidad de California en Davis, informó sobre los últimos avances de su equipo, que ya en 2012 publicó un artículo que describía cómo se secuenciaron alelos de repetición CGG del gen X frágil.

El trastorno se asocia con un aumento del número de repeticiones de trinucleótidos CGG en el gen FMR1, que se encuentra en el cromosoma X. Esto conduce a un aumento de la metilación en en FMR1 y a repeticiones CGG y, en última instancia, se apaga la expresión de la proteína FMR, que tiene un papel importante en el desarrollo sináptico. Los individuos no afectados generalmente tienen menos de 55 repeticiones CGG en el gen FMR1, mientras que los portadores de una mutación tienen alelos con 55 y 200 repeticiones CGG.

Pero el locus FMR1 es altamente polimórfico, tanto en términos de longitud de repetición y el estado de mutilación. Para ser capaz de dirigirse específicamente el gen FMR1, Hagerman y su equipo, en colaboración con científicos PacBio, han desarrollado un método de enriquecimiento de locus único que no requiere amplificación, permitiendo enriquecer sustancialmente el fragmento de interés (se pueden enriquecer un locus casi 700.000 veces). Para ello, utilizan la plataforma “single-molecule real-time sequencing Pacific Biosciences”, que permite determinar el tamaño de las repeticiones CGG, y al mismo tiempo, puede grabar las modificaciones epigenéticas en el ADN.