Un equipo de científicos del Consejo Superior de Investigaciones Científicas, de la Universidad Autónoma de Madrid y CIBERNED (Centro de Investigación en Red de Enfermedades Neurodegenerativas) han descubierto un mecanismo que protege a las neuronas del daño provocado por el ictus y distintas enfermedades neurodegenerativas.

Cuando algún proceso neuronal se produce como ictus o infartos cerebrales y en enfermedades neurodegenerativas como la epilepsia, el alzheimer, el parkinson, la esclerosis múltiple amiotrófica (ELA) o la esclerosis múltiple, el mecanismo de excitoxicidad actúa sobre las neuronas provocando su muerte.

Las neuronas, que sufren oxidación como resultado natural del envejecimiento, tienen mecanismos de resistencia que les permiten sobrevivir y continuar funcionando a lo largo de la vida de una persona. En cambio, estos mecanismos desaparecen en un cerebro que ha sufrido daños agudos, como los producidos por el ictus, o pierden paulatinamente efectividad en enfermedades como el alzhéimer. Con la desaparición o deterioro del mecanismo, las neuronas quedan desprotegidas y expuestas a daños irreversibles.

La excitoxicidad es un proceso crítico en la neurodegeneración e induce estrés oxidativo y muerte neuronal a través de mecanismos ampliamente desconocidos. Dado que el estrés oxidativo activa la proteína quinasa D1 (PKD1) en las células tumorales, en esta investigación se estudió el efecto de la excitoxicidad en la actividad neuronal PKD1.

En este estudio, los científicos encontraron que la excitoxicidad provoca una inactivación temprana de PKD1 a través de un mecanismo dependiente de defosforilación mediado por la proteína fosfatasa-1 (PP1) y la fosfatasa-1 de doble especificidad (DUSP1). Este paso, a su vez, desactiva la vía antioxidante IKK / NF-κB / SOD2.

La inactivación neuronal de PKD1 por inhibición farmacológica o silenciamiento lentiviral in vitro, o por inactivación genética en neuronas in vivo, potencia fuertemente la muerte neuronal excitotóxica. Por el contrario, la expresión de un mutante PKD1 resistente a la desfosforilación activa potencia la vía de desintoxicación de estrés oxidativo IKK / NF-κB / SOD2 y confiere neuroprotección de la excitoxicidad in vitro e in vivo.

Estos resultados indican que la inactivación de PKD1 subyace a la muerte neuronal inducida por excitoxicidad y sugieren que la inactivación de PKD1 puede ser crítica para la acumulación de daño neuronal inducido por oxidación durante el envejecimiento y en trastornos neurodegenerativos.


Investigación original: Julia Pose-Utrilla, Lucía García-Guerra, et al. “Excitotoxic inactivation of constitutive oxidative stress detoxification pathway in neurons can be rescued by PKD1”. Nature Communications 8, Article number: 2275 (2017), doi:10.1038/s41467-017-02322-5.