Investigadores del Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati, en Estados Unidos, han descubierto cómo una mutación genética afecta a la función de las células T para promover desórdenes inmunes. Los trastornos del sistema inmune conducen a una actividad inmune anormalmente baja (deficiencia) o hiperactividad (autoinmunidad), y las enfermedades de inmunodeficiencia disminuyen la capacidad del cuerpo para combatir las infecciones, mientras que la autoinmunidad impulsa al cuerpo a atacar sus propios tejidos.

El trabajo publicado en Nature Communications, se centra en la mutación del gen Gimap5, que es importante para la formación y función saludables de las células T CD4+. Gimap5 está relacionado con la supervivencia de los linfocitos, la autoinmunidad y la colitis, pero sus mecanismos de acción no están claros.

En este estudio, se muestra que Gimap5 es esencial para la inactivación de la glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK3β) después de la activación de las células T. En ausencia de Gimap5, la actividad constitutiva de GSK3β restringe la inducción de c-Myc y la importación nuclear de NFATc1, limitando de este modo la proliferación productiva de células T CD4 +.

Además, Gimap5 facilita la fosforilación de Ser389 y la translocación nuclear de GSK3β, lo que limita el daño del ADN en las células T CD4+. Es importante destacar que la inhibición farmacológica y la orientación genética de GSK3β pueden anular la deficiencia de Gimap5 en las células T CD4 + y mejorar la inmunopatología en ratones.

Finalmente, se mostró que un paciente con una mutación GIMAP5 con pérdida de función tiene linfopenia y una proliferación de células T alterada in vitro que puede ser rescatada con inhibidores de GSK3. Dado que la expresión de Gimap5 está restringida por linfocitos, el control de GSK3β es un importante punto de control en la proliferación de linfocitos.

Gracias a este descubrimiento, se podrían prevenir o corregir trastornos relacionados con el sistema inmune en personas con mutaciones de pérdida de función de Gimap5, como por ejemplo en la diabetes tipo 1, el lupus eritematoso sistémico o el asma.

Investigación original: Gimap5-dependent inactivation of GSK3β is required for CD4+ T cell homeostasis and prevention of immune pathology. Andrew R. Patterson, et al.Nature Communications volume 9, Article number: 430 (2018). doi:10.1038/s41467-018-02897-7

Foto: células del sistema inmunitario en una herida
Fuente: National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIH