Investigadores del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB Barcelona) demuestran como la eliminación de Opa1, una proteína mitocondrial, en el músculo de ratón podría generar un proceso inflamatorio que causa la muerte prematura del animal.

El metabolismo mitocondrial, la respuesta a estímulos apoptóticos y la actividad hormonal se controlan en parte mediante el equilibrio entre la fusión mitocondrial y la fisión. La fusión mitocondrial en células de mamíferos está regulada por las proteínas mitofusina 1 y mitofusina 2 (Mfn1 y Mfn2) y la atrofia óptica de tipo 1 (Opa1). Varias isoformas de Opa1 se encuentran en el espacio intermembranoso mitocondrial, otras se encuentran dentro de la membrana mitocondrial interna. La existencia de múltiples isoformas de Opa1 y mecanismos de escisión podría explicar el papel de esta proteína más allá de la fusión mitocondrial de la membrana interna, como en la remodelación de crestas y la formación de supercomplejos.

Opa1 es una proteína de fusión mitocondrial, cuya función es unir las membranas internas de las mitocondrias, presentes en todas las células y tejidos (a excepción de los glóbulos blancos). Son especialmente abundantes en músculos e hígado, y su principal función es convertir el alimento en energía.

En este estudio publicado en EMBO Journal, los científicos generaron un ratón carente de Opa1 sólo en el músculo esquelético para estudiar sus funciones. La ablación de Opa1 específica del músculo causó un tamaño de fibra muscular reducido, mitocondrias disfuncionales, e inflamación muscular. Asimismo, Fgf21 se mostró potenciado, y hubo activación de NF-κB y aumento de la expresión de genes pro-inflamatorios. La activación e inflamación de NF-κB en ausencia de necrosis y/o apoptosis, reveló que la activación es un proceso autónomo de células e independiente de la muerte celular.

El tratamiento crónico con salicilato de sodio mejoró las alteraciones musculares y redujo la expresión muscular de Fgf21. Y el bloqueo o la represión de TLR9 impidió la activación e inflamación de NF-κB, en ratones deficientes de Opa1.

La eliminación de Opa1 únicamente en la fibra muscular del músculo esquelético, acaba generando un proceso inflamatorio agudo que se transfiere de la fibra muscular a todo el organismo. La respuesta inflamatoria paraliza el crecimiento y tiene un impacto en la longevidad del animal.


Investigación original: Mitochondrial DNA and TLR9 drive muscle inflammation upon Opa1 deficiency. Aida Rodríguez?Nuevo et al. EMBO Journal (2018); doi: 10.15252/embj.201796553